Wieloródka Odporna na gruźlicę i kulturę konwersji z Bedaquiline AD 5

Zmodyfikowana populacja przeznaczona do leczenia składała się z 132 pacjentów (ryc. 2). W populacji, która miała zamiar leczyć, 60 pacjentów (38%) przerwała badanie przedwcześnie, bez istotnych różnic między dwiema grupami badawczymi pod względem powodów przerwania leczenia (Ryc. 2 i Ryc. S1 w Dodatku uzupełniającym). Najczęstsze przyczyny przerwania leczenia to wycofanie zgody i działań niepożądanych. Tabela 1. Continue reading „Wieloródka Odporna na gruźlicę i kulturę konwersji z Bedaquiline AD 5”

Wieloródka Odporna na gruźlicę i kulturę konwersji z Bedaquiline AD 4

Dane zostały zebrane przez badaczy i przeanalizowane przez sponsora. Wszyscy autorzy podjęli decyzję o przesłaniu manuskryptu do publikacji i zapewnili dokładność i kompletność zgłoszonych danych oraz wierność badania do protokołu. Analiza statystyczna
Ustaliliśmy, że rejestracja 75 pacjentów w każdej grupie badawczej dałaby moc 80%, aby wykryć różnicę 22 punktów procentowych w 6-miesięcznej szybkości konwersji kultury między grupą placebo (szacowaną na 50%) a grupą bedaquiliny ( oszacowany na 72%) przy dwustronnym poziomie istotności 0,05. Analizę bezpieczeństwa przeprowadzono w populacji, która miała zamiar leczyć i obejmowała wszystkich pacjentów, którzy zostali poddani randomizacji i otrzymali co najmniej jedną dawkę przypisanego badanego leku. Dane dotyczące bezpieczeństwa są przedstawione dla 120-tygodniowego okresu leczenia. Analizy skuteczności przeprowadzono w zmodyfikowanej populacji, która miała zamiar leczyć, co wykluczało pacjentów, którzy nie mieli dodatnich hodowli prątków z próbek plwociny otrzymanych przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub kultury dodatniej do 8 tygodnia w przypadkach, w których wyjściowe hodowle były ujemne, u tych, u których wykazano podatność na ryfampinę i izoniazyd, lub oporność nie mogła zostać potwierdzona, u tych z gruźlicą ciężko oporną na leki oraz u osób, które nie przeszły oceny po linii podstawowej.
Pierwotny punkt końcowy analizowano w zmodyfikowanej populacji, która miała zamiar leczyć. Continue reading „Wieloródka Odporna na gruźlicę i kulturę konwersji z Bedaquiline AD 4”

Wieloródka Odporna na gruźlicę i kulturę konwersji z Bedaquiline AD 3

Badanie przeprowadzono zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej i Deklaracji Helsińskiej. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę przed rozpoczęciem próby. Szczegóły dotyczące projektu badania znajdują się w protokole, dostępnym wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie. Oceny mikrobiologiczne
Próbki plwociny plamkowej zebrano podczas każdej wizyty (z wyjątkiem dnia pierwszego podania badanego leku) iw momencie wycofania, w przypadku pacjentów, którzy nie ukończyli badania, dla hodowli Mycobacterium tuberculosis w podłożu płynnym (wzrost prątków Wskaźnik Tube, Becton Dickinson). Testy lekowrażliwości przeprowadzono w centralnym laboratorium (Institute of Tropical Medicine, Antwerpia, Belgia) w punkcie wyjściowym oraz w 8, 24 i 72 tygodniu u wszystkich pacjentów i u tych, którzy po początkowej konwersji kulturowej powrócili do kultury dodatniej. Minimalne stężenie hamujące (MIC) bedakiliny na agarze 7H11 zdefiniowano jako najniższe stężenie (zmierzone w mikrogramach na mililitr), które zapobiegło wzrostowi 99% izolatów M. tuberculosis. Continue reading „Wieloródka Odporna na gruźlicę i kulturę konwersji z Bedaquiline AD 3”

Wieloródka Odporna na gruźlicę i kulturę konwersji z Bedaquiline AD 2

Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie gruźlicy opornej na wiele leków, zostali wykluczeni. Dodatkowe kryteria wykluczenia były pozytywnym testem dla ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) z liczbą komórek CD4 + mniejszą niż 300 komórek na milimetr sześcienny, skomplikowanymi lub ciężkimi pozapłucnymi lub neurologicznymi objawami gruźlicy, ciężką arytmią serca wymagającą leczenia, skorygowanym odstępem QT z stosowanie formuły Fridericia (QTcF) 13 powyżej 450 msec, historia czynników ryzyka dla torsades de pointes, współistniejąca ciężka choroba, nadużywanie alkoholu lub narkotyków, ciąża lub karmienie piersią oraz wcześniejsze leczenie bedakiliną. Zgodnie z protokołem, moksyfloksacyna, gatifloksacyna i układowe stosowanie inhibitorów lub induktorów cytochromu P-450 były zabronione podczas i przez miesiąc po zakończeniu leczenia badanego. Projekt badania
Rysunek 1. Rysunek 1. Projekt badania i schematy dawkowania leków. Pacjenci z wielolekooporną gruźlicą zostali przydzieleni w stosunku 1: do otrzymywania zarówno bedaquiliny (400 mg raz na dobę przez 2 tygodnie, następnie 200 mg trzy razy w tygodniu przez 22 tygodnie) lub placebo, a także preferowanej dawki pięciu leków, drugiej -liniowy reżim przeciwtluubkowy. Continue reading „Wieloródka Odporna na gruźlicę i kulturę konwersji z Bedaquiline AD 2”

Ryzyko wystąpienia celiakii u dzieci według HLA i kraju AD 3

Charakterystyka kwalifikujących się dzieci, które zostały wpisane i tych, którzy nie zostali zapisani do kohorty TEDDY, została opisana poprzednio.4 (Dane dotyczące badań przesiewowych i kwalifikowalności według centrum klinicznego są podane w tabeli S2 w dodatku uzupełniającym). Testy na celiakię rozpoczęto podczas 24-miesięcznej wizyty i kontynuowano co roku. Jeśli dziecko uzyskało wynik dodatni po 24 miesiącach, analizowano również wcześniejsze próbki krwi, które pobrano od urodzenia, w celu określenia wieku, w którym przeciwciała tTG stały się w pierwszej kolejności wykrywalne. Trwałość przeciwciał przeciwko tTG została potwierdzona przez testowanie następnej dostępnej próbki od każdego uczestnika badania zidentyfikowanego jako posiadającego dodatni wynik testu w dowolnym punkcie czasowym.
Pomiar przeciwciał tTG
Wykorzystaliśmy testy wiązania radioligandów do pomiaru poziomu przeciwciał przeciwko TTG w dwóch laboratoriach. Wszystkie próbki surowicy w Stanach Zjednoczonych poddano badaniom przesiewowym pod kątem przeciwciał IgG przeciwko tTG w ośrodku Barbara Davis Center for Childhood Diabetes na University of Colorado w Denver (indeks normalny, < 0,05 jednostki).
W ośrodkach europejskich wszystkie próbki surowicy badano na Uniwersytecie w Bristolu w Wielkiej Brytanii za pomocą testu, w którym wykryto zarówno przeciwciała IgA, jak i IgG przeciwko tTG (normalny wskaźnik <1,3 jednostek). Continue reading „Ryzyko wystąpienia celiakii u dzieci według HLA i kraju AD 3”

Ryzyko wystąpienia celiakii u dzieci według HLA i kraju AD 2

Identyfikacja jednego z tych haplotypów sama w sobie nie wystarcza do rozpoznania celiakii, ponieważ oba haplotypy DR3-DQ2 i DR4-DQ8 są powszechne w populacji ogólnej. Ryzyko celiakii różni się pomiędzy tymi dwoma haplotypami, przy czym uważa się, że DR3-DQ2 stanowi większe ryzyko niż obecność DR4-DQ8. Ponadto na ryzyko związane z każdym haplotypem prawdopodobnie wpływają inne czynniki zarówno przy urodzeniu, jak i podczas życia. Środowiskowe czynniki determinujące cukrzycę u młodych (TEDDY) to międzynarodowe badanie, w którym uczestniczą dzieci z wysokim ryzykiem genetycznym w cukrzycy typu 1, z rozwojem celiakii jako drugorzędnym wynikiem.2 Oceniliśmy częstość występowania autoimmunologicznych chorób trzewnych i celiakii u dzieci biorących udział w badaniu, które zostały zidentyfikowane w chwili urodzenia jako mające haplotyp ryzyka HLA DR3-DQ2 lub DR4-DQ8. Ocenialiśmy również wpływ genotypu, płci, obecności lub braku rodzinnej historii celiakii oraz kraju zamieszkania na ryzyko celiakii.
Metody
Projekt badania
TEDDY to prospektywne badanie kohortowe obejmujące sześć ośrodków badań klinicznych – trzy w Stanach Zjednoczonych (Kolorado, Georgia i Waszyngton) oraz trzy w Europie (Finlandia, Niemcy i Szwecja). Głównym celem TEDDY jest identyfikacja genetycznych, ciążowych i środowiskowych czynników ryzyka dla autoprzeciwciał wyspowych, cukrzycy typu lub obu u dzieci o podwyższonym ryzyku wystąpienia cukrzycy typu na podstawie ich dwóch haplotypów HLA (genotyp HLA) .3 Ponieważ główne genotypy HLA, które wiążą się z ryzykiem cukrzycy typu 1, również niosą ryzyko celiakii, badaliśmy genetyczny i środowiskowy wkład w rozwój autoimmunizacji i celiakii w tej kohorcie. Continue reading „Ryzyko wystąpienia celiakii u dzieci według HLA i kraju AD 2”

Ryzyko wystąpienia celiakii u dzieci według HLA i kraju

Obecność haplotypu HLA DR3-DQ2 lub DR4-DQ8 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem celiakii. Ponadto prawie wszystkie dzieci z celiakią mają przeciwciała surowicy przeciwko transglutaminazie tkankowej (tTG). Metody
Badaliśmy 6403 dzieci z haplotypem HLA DR3-DQ2 lub DR4-DQ8 prospektywnie od urodzenia w Stanach Zjednoczonych, Finlandii, Niemczech i Szwecji. Pierwszorzędowym punktem końcowym był rozwój autoimmunizacji celiakii, która została zdefiniowana jako obecność przeciwciał przeciwko tTG w dwóch kolejnych badaniach w odstępie co najmniej 3 miesięcy. Wtórnym punktem końcowym był rozwój celiakii, który został zdefiniowany do celów tego badania jako diagnoza dotycząca biopsji lub utrzymujących się wysokich poziomów przeciwciał przeciwko tTG.
Wyniki
Mediana okresu obserwacji wynosiła 60 miesięcy (zakres międzykwartylowy, 46 do 77). Choroba autoimmunizacyjna rozwinęła się u 786 dzieci (12%). Continue reading „Ryzyko wystąpienia celiakii u dzieci według HLA i kraju”

Wieloródka Odporna na gruźlicę i kulturę konwersji z Bedaquiline AD 8

Nie było różnicy w długości okresu obserwacji pomiędzy dwiema grupami badawczymi. Żadne zgony nie były uważane za związane z badanym lekiem przez badacza, który nie był świadomy przypisań grupowych, ani nie było żadnego związku pomiędzy zgonami a stężeniami w osoczu bedaquiliny lub odstępem QTcF wynoszącym 500 msec lub więcej podczas próby. W 24. tygodniu badania średnia zmiana względem wartości wyjściowej w QTcF była większa o 15,4 msek w grupie z leukawiliną i o 3,3 milisekundy w grupie otrzymującej placebo (p <0,001). Po zakończeniu leczenia bedakiliną, QTcF stopniowo zmniejszał się, a średnia wartość była podobna do wartości w grupie placebo w 60 tygodniu badania. Tylko jeden pacjent z grupy bedakiliny miał wydłużenie QTcF o więcej niż 500 ms (pojedynczy punkt czasowy), ponieważ w porównaniu z brakiem pacjentów w grupie placebo. Nie zaobserwowano bezpośredniego związku pomiędzy poziomem osoczowym bedaquiliny lub metabolitu beducyniny (M2) a odpowiednimi wartościami bezwzględnymi QTcF lub zmianami w QTcF. Continue reading „Wieloródka Odporna na gruźlicę i kulturę konwersji z Bedaquiline AD 8”

Wieloródka Odporna na gruźlicę i kulturę konwersji z Bedaquiline AD 7

Ponadto odnotowano więcej konwersji kulturowych w grupie bedakwiliny niż w grupie placebo wśród pacjentów z izolatami, które były podatne na pirazynamid (odpowiednio 13 z 18 pacjentów [72%] i 14 z 26 pacjentów [54%]), a wśród nich z izolatami, które były oporne na pirazynamid (odpowiednio 23 z 38 pacjentów [61%] i 11 z 33 pacjentów [33%]). Na podstawie definicji leczyjącej według WHO, 15 w zmodyfikowanej populacji, która miała zamiar leczyć po 120 tygodniach, wyleczono więcej pacjentów z grupy bedakiliny niż w grupie placebo (38 z 66 pacjentów [58%] i 21 z 66 pacjenci [32%] odpowiednio, P = 0,003) (ryc. 4).
Odporność na leki
Nowa oporność na co najmniej jeden lek przeciwprątkowy opracowana w izolatach od 2 pacjentów z grupy bedakininy i 16 pacjentów z grupy placebo; z 2 pacjentów z grupy bedakiliny (50%) i 9 z 16 pacjentów z grupy placebo (56%) nie otrzymało odpowiedzi na leczenie. Spośród tych ostatnich 6 stwierdzono, że 6 z 9 pacjentów (67%) w grupie placebo miało izolaty oporne na iniekcyjne leki drugiego rzutu lub fluorochinolony (pre-ekstensywna lekooporność, obserwowana u 5 pacjentów) lub na oba wstrzykiwalne leki drugiego rzutu i fluorochinolony (rozległa oporność na lek, obserwowana u pacjenta); pacjent z grupy bedakininy nie miał ani rozległej, ani rozległej oporności na leki. Chociaż liczba sparowanych izolatów (10) jest ograniczona, izolat od pacjenta z grupy bedakwilinowej, który miał wyjściowo lekooporną oporność na początku badania, zwiększył się 4-krotnie w stężeniu MIC bedakiliny pod koniec badania, ponieważ w porównaniu z linią podstawową. Nie zaobserwowano mutacji w operonie syntazy ATP. Continue reading „Wieloródka Odporna na gruźlicę i kulturę konwersji z Bedaquiline AD 7”

Po Eboli w Afryce Zachodniej – nieprzewidywalne ryzyko, zapobiegające epidemiom ad 6

W każdym razie to różne stopnie spadku częstości występowania, a nie maksymalne wskaźniki występujące na mieszkańca w każdym kraju, tłumaczą (przynajmniej matematycznie), dlaczego ciągła transmisja zakończyła się po raz pierwszy w Liberii, następnie w Sierra Leone, a ostatecznie w Gwinei . Chociaż szczepienia prawdopodobnie pomogły w zmniejszeniu wskaźnika przeniesienia po kwietniu 2015 r. W Gwinei17, dominującymi interwencjami były klasyczne metody kontroli ebola: wyszukiwanie przypadków objawowych i śledzenie potencjalnie zainfekowanych kontaktów; wyodrębnianie przypadków, przyjmowanie pacjentów do specjalnie zaprojektowanych centrów leczenia Ebola i zapewnianie wspomagającej opieki klinicznej; oraz zapewnienie bezpiecznego i godnego pochówku18. Dane potwierdzające dowody skuteczności środków kontroli wdrożonych w latach 2013-2016 są raczej obserwacyjne i okolicznościowe niż eksperymentalne, a najbardziej przekonywujące są analizy związane z danymi empirycznymi.
Matematyczne modelowanie 19-22 zostało wykorzystane do zbadania, jakie zmniejszenie transmisji, osiągnięte za pomocą jakich środków, byłoby konieczne do wyjaśnienia epidemii w Gwinei, Liberii i Sierra Leone. Continue reading „Po Eboli w Afryce Zachodniej – nieprzewidywalne ryzyko, zapobiegające epidemiom ad 6”